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本故事发生在清朝末年靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命不得不病急乱投医找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格喜来乐竟用奇招救活喜来乐本是与世无争根本不想留在京城这个是非之地但天意弄人靖王爷不但用计把他留下更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子屡屡对喜来乐暗下毒手命大的喜来乐不仅每每躲过暗算更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号靖王爷为了让喜来乐安心留在京城更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎赛西施的到来更是惹得他们全家每天鸡犬不宁喜来乐的名气越来越大甚至得到了皇帝和慈禧的赏识王太医也加紧...
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